发布时间：2022-10-25 10:18:12
投稿发送至RP@high-med.com 应聘全职及兼职编辑，发送简历至 chenlf@high-med.com 关键词 沙利度胺；儿童；免疫性疾病；应用 沙利度胺（thalidomide， THD）是一种谷氨酸衍生物，具有抗炎、免疫调节、抗血管生成的作用。目前THD具体作用机制尚不明确，但THD阻断肿瘤坏死因子α（TNF-α）的表达在风湿性疾病中发挥了重要作用。THD可以显著抑制核因子（NF）-κB的表达， 而NF-κB恰好是TNF-α和其他一些细胞因子的必需转录因子。此外THD增加TNF-αmRNA的降解，抑制TNF-α的产生。因THD的致畸、周围神经病变等严重不良反应，目前在儿童风湿性疾病中多用于其他药物治疗无效的疾病，主要包括系统性红斑狼疮、白塞综合征（Behcet 筋骨一粒康胶囊功效 syndrome，BS）、幼年特发性关节炎、幼年型皮肌炎及炎症性肠病。 国内目前尚无THD治疗儿童风湿性疾病的指南或专家共识，亚太医学生物免疫学会儿童过敏免疫风湿病分会和《中国实用儿科杂志》编辑委员会组织国内儿童风湿病学专家以THD应用的国际指南、推荐为基础，汇总国内外THD临床研究结果制定本建议，以规范THD在治疗儿童风湿性疾病中的应用。 1 THD应用现状 1.1 治疗系统性红斑狼疮 THD主要用于急性、亚急性皮肤型狼疮，但在儿童中研究相对较少，多为病例报道。 1例13岁儿童诊断为难治性盘状红斑狼疮， 应用THD治疗（初始剂量100 mg/d， 约4个月后减量至50 mg/d）有效。THD治疗狼疮的应用剂量不一， 成人中的应用剂量多为25～100 mg/d。一项THD治疗成人严重皮肤型红斑狼疮的多中心研究提示THD剂量50 mg/d有较好的疗效， 且不良反应率低。 来那度胺是THD的类似物， 一项来那度胺治疗儿童难治性皮肤型狼疮的回顾性研究提示该药安全且有效， 该研究中10例患者应用来那度胺（5～12.5 mg/d），泼尼松的平均用量从23.5 mg减至12.25 mg。一项THD与来那度胺治疗难治性皮肤型狼疮的Meta分析提示来那度胺的神经系统副反应更低。目前也有难治性狼疮性肾炎患者应用THD的报道， 该文中2例患者应用THD耐受性良好，且可快速改善尿蛋白和肌酐比值，但仍需大样本研究进一步明确该药在狼疮性肾炎中的作用。 2019年欧洲风湿病联盟对系统性红斑狼疮治疗推荐中提到，THD对于不同皮肤狼疮亚型均有效，但是由于其具有致畸作用、不可逆多神经病变及停药后易复发的风险，故目前仅用于其他药物治疗失败患者的挽救治疗。 1.2 治疗BS 目前有关儿童BS的研究主要是回顾性研究和病例报道， 缺乏大规模的临床试验。一项10例BS患儿的回顾性研究中，5例在激素、秋水仙碱等治疗基础上联合THD治疗［剂筋骨一粒康胶囊量从每周3.7 mg/kg～1.0 mg/（kg·d）不等］，平均治疗时间2.2年，其中1例患儿没有复发，其余患儿复发的频次及严重程度均降低。有人回顾性分析7例重度、反复发作的胃肠道受累的BS患者联合应用THD治疗［初始剂量2.0 mg/（kg·d）， 根据对药物的反应酌情增加剂量至3.0 mg/（kg·d）或减量至1.0～0.5 mg/（kg·d）］， 所有患者的临床症状均明显改善，并且最终停用糖皮质激素。2018年最新修订的EULAR BS临床管理建议中指出THD可用于严重口腔、生殖器溃疡及皮肤病变的治疗。 1.3 治疗幼年特发性关节炎 THD推荐剂量为1.5～2 mg/（kg·d），主要用于幼年特发性关节炎全身型（systemic juvenile rheumatoid arthritis，sJIA）和难治性强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）的辅助性治疗。多篇病例报告和小型病例系列研究表明，THD对sJIA患儿是一种有效的药物，目前的研究多用于治疗难治性sJIA。 一项多中心研究提示， 13例难治性SJIA患儿应用THD治疗， 治疗后6个月所有患儿平均泼尼松用量由（14.8±3.8） mg/d减至（5.1±2.3） mg/d， 6例患儿停用泼尼松。一项治疗难治性AS的开放标签研究中， 13例患者参加了该研究（3例儿童AS， 9例成人AS， 1例AS伴有银屑病），所有患者对非生物制剂治疗均无效，包括非甾体抗炎药、柳氮磺吡啶和甲氨蝶呤。其中3例因皮疹退出， 2例因疗效不佳而失访， 8例完成了试验， 总治疗有效率达80%。一项随机对照试验提示在停用依那西普后应用THD维持治疗， 可减少AS的复发。该研究中，111例AS患者应用依那西普12周后随机分为3组，第1组口服THD 150 mg，每日1次；第2组口服柳氮磺吡啶1 g，每日2次；第3组口服非甾体类抗炎药维持治疗。平均随访时间（5.1 ± 3.9）个月，最长筋骨一粒康12个月，3组的复发率分别为60.0 %（18/30），84.8 %（28/33）和89.2 % （33/37）。 1.4 治疗幼年型皮肌炎 （juvenile dermatomyositis，JDM） 仅有病例报道应用THD治疗JDM，1例14岁JDM合并严重钙质沉着的女孩，口服沙利度胺［50 mg/d，1.3 mg/（kg·d），口服4周，然后增加到75 mg/d］，临床症状好转，炎症标志物明显改善，治疗15个月后皮下钙化灶明显减少。一项关于应用免疫吸附联合THD治疗肌炎的个案报告提示该治疗方案可作为肌炎的另一种选择， 尤其是以皮肤表现为主的肌炎。 1.5 治疗炎症性肠病 （inflammatory bowel disease，IBD） IBD包括克罗恩病（Crohn disease， CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）。一项Ｍeta分析提示THD多用于治疗其他药物无效的难治性IBD。为了评估THD在难治性CD中的作用，Lazzerini等进行了多中心、 随机、 双盲、 安慰剂对照试验。该研究纳入了56例CD患儿，该研究表明与安慰剂相比，THD治疗难治性CD，在治疗后8周明显提高临床缓解率，并长期维持缓解。Lazzerini等于2015年发表的另一篇THD治疗难治性UC的双盲、随机对照研究中亦得到相同的结论。一项回顾性研究表明，对7例英夫利昔单抗或阿达木单抗治疗无效的CD患儿改用THD治疗，5例瘘管愈合， 整体临床缓解率达83.3%， 而且治疗儿童CD的临床缓解率高于成人。 2019年我国儿童IBD诊断和治疗专家共识中指出，THD可用于CD合并结核分枝杆菌感染及儿童难治性CD， 推荐剂量1.5～2.5 mg/（kg·d）。 2 THD不良反应 大多数儿童患者对THD的耐受性良好。其主要不良反应包括潜在的致畸性和外周神经系统病变，其他不良反应包括口鼻面膜干燥、倦怠、嗜睡、眩晕、皮疹、便秘、恶心、腹痛、面部水肿、深静脉血栓等。需在取得患儿及家属的知情同意后方可考虑应用。用药过程中需密切监测外周神经炎、 嗜睡、精神异常等不良反应，及时减量或停用。 3 应用建议 本建议总结了THD在常见儿童风湿病临床用药的指征、 剂量及用法和使用过程中不良反应监测，旨在规范THD在儿童风湿性疾病中的应用，提高相关疾病的治疗水平。尽管国内缺少对该药在儿童风湿病领域有效性和安全性的研究数据， 但一些专家对该药有较好的应用体验。 结合上述国外文献报道， 本建议对该药在儿童上述风湿病的使用意见是：在其他药物治疗失败或因某些客观原因限制不适合选择其他有效药物的情况下， 可以选择该药作为治疗药物， 并密切观察其疗效与不良反应以动态评价其应用价值。 参考文献 (略) 作者：中国实用儿科杂志 来源：中国实用儿科杂志
